《谋杀号游轮》的故事设定在一艘豪华邮轮上，这艘邮轮穿梭于众人喜爱的地中海度假胜地，船上充斥着阴谋算计、明争暗斗、纸醉金迷、金钱纠葛与阶级分化 —— 但邮轮新来的卡巴莱歌手、前侦探杰克・格雷林，很快便发现水面之下还潜藏着更为邪恶的暗流。

在这场从南安普顿出发的航行中，杰克结识了刚获晋升的大副凯特・伍兹。她果敢坚定、野心勃勃，作为男性主导世界里的女性，有太多价值亟待证明。当邮轮抵达首个停靠港口，一名乘客被发现遇害后，凯特执掌邮轮的梦想陷入危机，而杰克也被迫重返昔日的侦探生涯。接下来，一系列谋杀谜案接连上演 —— 每一起案件都以邮轮停靠的不同绝美海岸目的地为背景。